Osmanlı donanmasına katılması
Venedik'e sefer düzenlemeye hazırlayan II. Beyazid'in Akdeniz'de korsanlık yapan denizcileri Osmanlı donanmasına katılma çağrısında bulunması ile amcası Kemal Reis ile İstanbul'da padişahın huzuruna çıktı. Osmanlı donanmasında amcası Kemal Reis ile yer alan Piri Reis, Osmanlı tarihinde önemli yer tutan Venedik Seferi, Moton, Koron, Navarin, Midilli, Rodos gibi seferlere katıldı.
Endülüs'e yardımı
1486'da Endülüs'te Müslümanların hâkimiyetindeki son şehir olan Gırnata'da katliama uğrayan Müslümanlar, Osmanlı Devleti'nden yardım isteyince o yıllarda deniz aşırı sefere çıkacak donanması bulunmayan Osmanlı Devleti, Kemal Reis'i Osmanlı Bayrağı altında İspanya'ya gönderdi. Bu sefere katılan Pîrî Reis, amcası ile birlikte Müslümanları İspanya'dan Kuzey Afrika'ya taşıdı.
Hint seferi
Pîrî Reis, Kanûnî devrinde Portekiz ile sürekli savaş halindeydi. 80 yaşındayken Aden şehrindeki Arap isyanını bastırmakta başarılı olduğu için kendisine yeni bir görev verildi. Süveyş'ten donanma ile Basra'ya gidip, buradaki 15.000 askeri ve diğer gemileri de yanına alarak, Hürmüz Adası'nı ele geçirmesi istendi. Bu adaya mümkün olduğunca Portekizlilere bulaşmadan ulaşması isteniyordu. Hint Okyanusu'na otuz civarı gemi ile açılan Pîrî Reis, kendisinden iki kat sayıca fazla Portekiz gemisini burada yenmeyi başardı. Savaştan kurtulup kaçan kimi Portekizliler Hürmüz adasındaki kaleye sığındı. Kalenin etrafı sarıldı fakat buradaki Portekiz garnizonu hazırlıklı olduğu için işgal edilemedi. Kuşatma kaldırıldı. Bazı tarihçiler bu kuşatmanın kaldırılma nedeninin Pîrî Reis'in Portekizlilerden rüşvet alması olduğunu iddia ederler.
Tutuklanması
Bölge halkının Portekizlilere yardımı üzerine kızan Pîrî Reis, burayı yağmaladı. Bu yağma onu idam sürecine götüren olayı başlattı. Basra valisi Ramazanoğlu Kubad Paşa'dan yardım istedi. Fakat vali, onu bu yağmadan dolayı tutuklamak ve mallarına el koymak istedi. Portekiz donanmasının geniş bir kuvvetle Basra körfezini kapatmak üzere yola çıktığını haber aldı. Pîrî Reis'in donanması bakım ve onarım yaptırıyordu.
Portekizlilerin ablukasına maruz kalmamak için askerlerini bırakarak 3 gemi ganimet ile Süveyş'teki donanma merkez tersanesine geri döndü. Basra valisinin şikayeti, Mısır valisine ulaştı. Pîrî Reis tutuklandı.
Yargılanması
Mısır valisinden divana iletilen konuda Pîrî Reis, kuşatmayı kaldırmak ve donanmayı bırakmak suçlarından yargılandı. Kendisi bakımsız donanma ile denize açılmasının sakıncalarını dile getirdiyse de suçlu bulunmasına engel olamadı.
Vefatı
Kanûnî Sultan Süleyman'ın fermanı üzerine 1553'te Kahire'de boynu vurularak idam edildi. İdam edildiğinde 80 yaşının üzerinde olan Pîrî Reis'in terekesine devletçe el konuldu.
Eserleri
Kitab-u Bahriye'nin "Deniz İlminin Kitabı" isimli tercüme el yazmasının, yaklaşık 30 kopyası Avrupa'nın farklı yerlerindeki kütüphanelerde bulunmakla beraber bunların çoğu yazmanın ilk versiyonudur.
219 tane ayrıntılı harita ihtiva eden Kitab-u Bahriye, Akdeniz ve Ege Denizi hakkında hazırlanmış eksiksiz ve geniş kapsamlı tek kılavuzdu; Akdenizli denizciler ve bilim insanları tarafından kaydedilen 200 yıllık ilerlemenin zirveye ulaştığı noktaydı.
Diğer eserleri ise Pîrî Reis Haritası, Hadikat'ül Bahriye, Bilad'ül Aminat ve Eşkalname'dir.