Piri Reis'in amcası II. Bayezid devrinin en ünlü kaptanlarından Kemal Reis idi. Çocukluk yıllarından sonra Piri, kendisini amcasının gemisinde buldu. 1487'de amcası ile birlikte İspanya'daki Müslümanların yardımına gitti. 1491-1493 arasında Sicilya, Sardunya, Korsika adalarına ve Güney Fransa kıyılarına yapılan akınlara katıldı. Yaklaşık otuz yıl amcası Kemal Reis ile birlikte Akdeniz'de hem korsanlık faaliyetlerine, hem de Osmanlı İmparatorluğu hizmetindeki deniz seferlerine katıldı. Bu yıllardaki yaşantısını Kitâb-ı Bahriye isimli eserinde şöyle zikreder:
Akdeniz'de seyrederdik o zaman
Kâfirlere vermezdik aman.